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Secuencias de la Química y Biología

El trabajo de Stoodley de siguiente sobre química del anthracycline, mi primera área considera síntesis del anthracyclinone.

Modelado en el idarubicin (1), precisamos sintetizamos, primero el anthracyclinone del aglycone del anílogo modificado anillo-D (3). En una fecha más última, el anillo-Uno substituido el derivado (2) sería procurado.





Se espera que el anillo-D bicáclico obstaculice acercamiento entre los pares de la base de la ADN, de tal modo si el intercalation no fuera posible, gravamen de la actividad anticáncer sería emprendido, ayudando a decidir a si el intercalation era el modo prominant de la acción.

La esencia entera detrás de esta síntesis estereoselectivo es la introducción del estereoquímica correcto en anillo-Uno. El diene basado D-glucose arriba (hecho en el grupo de Stoodley) adopta la conformación sobre (4) y el dienophile [en mi caso un quinol (5), pero a menudo un derivado del oxirane (6) del quinizarin ] experimenta la reacción pericyclic del Diels-Alder, según lo demostrado en azul. Obviamente, el obstáculo esterico del azúcar reduce ataque del superficie inferior. El esquema abajo demuestra el trabajo estándar en el grupo de Stoodley. La reacción del Diels-Alder (en acetona fresca) ocurre con el exceso diastereomerico del cerca de 71%; el diastereomer principal (8) se aísla en la producción del 74%. (más adelante encendido en la síntesis, se reduce el cycloadduct, tratado con un reactivo de Grignard e hidratado, siguió por el retiro del auxiliar del azúcar en el anillo-Uno para dar el idarubicinone del aglycone).

Ahora, modificando el procedimiento antedicho al anologue bicíclico (3), el quinol (5) se hace del naphthazarin (10) según lo demostrado abajo. A propósito, la mayoría de los quinols abajo y los anthracyclines son rojos en color y fácilmente piel y la cristalería de la mancha. Precauciones de la toma en la dirección. Actúan de hecho como indicadores; rojo en ácido/neutral pH y azul en álcali.

El quinol bicíclico (5) que en sus tautomerises estabilizados de la forma cuando está calentado con el diene según lo demostrado debajo. Quinols del tipo (5) se conoce al tautomerise ("acylwanderung").

Aunque el cycloadduct (12) es formado calentando el quinol (5) con el diene (4) en tolueno, es inestable en esta temperatura en el solvente del tolueno y experimenta una poca descomposición a un sólido rojo (se crea un anillo-Uno aromático). El diene (4) es inestable también. Sin embargo un exceso diastereomerico del cycloadduct (12) se obtiene de mirar el 1 espectro NMR de H de la mezcla después de varios días. La cristalización de la mezcla seca del ether-hexanes seco dio el cycloadduct crudo (12) adentro aproximadamente. producción del 36% basada sobre el quinol (5). La purificación adicional del compuesto (12) por el chromotography del silicona-gel (eluent ethyl de acetate/hexanes) y la recristalización (chloroform/hexanes) condujo al isomerisation del vínculo doble a las posiciones 9.10 en el anillo-Uno (véase la inserción roja). Debe ser observado sin embargo, eso en una escala del mmol, el cycloadduct (12) ha sido puro aislado.

El cycloadduct (12) se puede demostrar como modelos 3D abajo: [ leyenda : átomo: = carbón = gris; hidrógeno = azul ; Oxígeno = rojo y silicio = púrpura. ]

Debe ser observado de que durante la reacción del cycloaddition, el quinol (5) en él es formas tautomeric menos estables de la forma al estado de la endo-transicion según lo demostrado abajo (las interacciones orbitales secundarias se demuestran con una línea púrpura punteada) y el traslapo orbital molecular más favorable usando el HOMO el diene y LUMO del dienophile, que están la más cercanos de la energía para la reacción más rápida usando las reglas de Woodward-Hoffmann:

Esto los diagramas del nivel de energía y las formas de los orbitarios moléculares para el diene y dienophile se puede ver aquí.

Para una animación orbital molécular de la reacción simple del Diels-Alder, hacer aquí.

* El isomerisation del vínculo doble en deuteriochloroform se sabe para ocurrir lentamente.

La hidrólisis el cycloadduct de (12) y su regioisomer ocurre fácilmente con el cloroformo con un rastro de concentrado. HCl para dar la cetona (13).

El ataque de Grignard de la cetona (13), en la posición C-9, con 30 equivalentes del cloruro del ethynylmagnesium en THF en -5 o C produjo un carbinol del ethynyl, con estereoquímica correcto. Debe ser observado que ocurre algún epimerisation en la ensambladura del anillo; esto no es un problema como la oxidación del tetra-acetato del plomo quita estos átomos del hidrógeno, para dar el compuesto aromático rojo (15). Otros métodos de crear el moiety del a-hydroxyketone en la posición C-9, e.g. con el cianuro trimethylsilyl (TMSCN) fueron examinados con un dihydroxytrione modelo.

Finalmente, la oxidación ácida del mercurio (ii) (en etanol caliente) del compuesto (15) produjo el anthracycline (16). Observe que la pieza del aglycone de esta molécula tiene el marco correcto para un anthracycline; es necesario ahora quitar el azúcar del D-glucose y unir daunosamine vía métodos estándares, para dar el compuesto de la blanco (3).

La relación entre el cycloadduct y él es regioisomer, la formación del epimer de C-10a y los epimers del ethynylcarbinol C-10a se ilustran aquí.

Usando junta al grupo del daunosamine al anthracyclinone (que, a propósito no demuestra ninguna actividad anticáncer) refundiendo con el bromuro mercuriric de cyanide/mercuric en THF (con los tamices moléculares) o usando el triflate del silver(I) o el triflate trimethylsilyl como el catalizador ácido de Lewis a la ayuda el acoplador de los dos componentes. El daunosamine necesita estar en una forma protegida.

Ver Y. Kita et al.

Hacer clic para ver los detalles experimentales completos o transferencia directa . La enumeración de los compuestos es diferente que a los esquemas arriba para la claridad!

En resumen están los dos esquemas para que usted compare; el primer es síntesis de Stoodley de (+)-4-demethoxydaunomycinone (R=H) [la síntesis de (+)-daunomycinone (R=OMe) sigue como el patrón similar considera a R.C. Gupta, C.M. Raynor, A.M.Z. Slawin, D.J. Williams y R.J. Stoodley, J. Chem. Soc., Trans. 1, 1988, 1773] ao de Perkin el segundo es síntesis de Miller del anillo-D (bicíclico) modificado [anílogo de (+)-4-demethoxydaunomycin].

Y síntesis de Miller:

Aunque no están mencionados aquí, los esfuerzos están en marcha crear (con un grupo adicional del oxhidrilo) el anthracycline modificado anillo-Uno (2); Dr (ahora en en el departamento de la química orgínica, de universidad de Salamanca, de España frena@gugu.usal.es) comenzó este trabajo Fernando Escribano y yo continuó una etapa más lejos. Para visión el procedimiento completo detalladamente (con los modelos 3D), Hacer clic! El grupo del oxhidrilo podría ser unido tratando el cycloadduct del Diels-Aliso con el dimethyldioxirane, para producir una cetona hídroxy, que podría ser ethynylated. Cuando trabajé en este proyecto, el estereoquímica precisamente no había sido establecido.

Más de mi procurar implicado trabajo de la tesis sintetice los anthracyclines truncados y una cierta nueva metodología como alternativa al ethynylation para preparar a - sustituto del hídroxycetone. La naturaleza esteoquímico del reacción Diels-Alder se puede descargar en el formato del CIERRE RELAMPAGO, (a)(117 KB) que contiene a * wps archive (637 KB) (trabajos) o (b)(448 KB) , que contiene a * wps archive (637 KB) (trabajos) o (b)(448 KB) , que contiene el rtf y * los wps files (MS Word okay). Estos archivos han sido explorados por Norton Contra-Anti-Virus y ninguna amenaza detectada! Lectura feliz.

Parte de la síntesis, animada: Permita que varios momentos descarguen!

Opinión mi foto del laboratorio tomada del departamento de la química, U.M.I.S.T.: laboratory.gif . Permita que varios minutos descarguen (865 KB).

Mi email: jonathan@jonathanpmiller.com

Para leer sobre el Roche S.A. (productos farmacéuticos) chasque aquí!

FAX internacional de profesor Richard Stoodley: +44 161 200 4436; otros detalles departamentales de la dirección en mi C.V. .

Investigación de Richard Stoodley y dick.stoodley@manchester.ac.uk.

El nuevo libro publicado (2013): Recent Advances in Asymmetric Diels-Alder Reactions; el autor, J.P. Miller:
haga clic aquí.

Síntesis de Anthracyclinone: R. C. Gupta, C. M. Raynor, A. M. Z. Slawin, D. J. Williams y R. J. Stoodley, J. Chem. Soc., Prekin Trans. 1 , 1988, 1773; R. C. Gupta, P. A. Harland y R. J. Stoodley, Tetrahedron , 1984, 40 , 4657; (artículo relacionado) R. C. Gupta, D. S. Larsen y R. J. Stoodley, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1989, 739.

Para ver un ejemplo reciente de la química aryl del Diels-Alder del silyloxy del dr Tomé Escribano, vea a E. Caballero, N. Longieras, E. Zausa, B. del Rey, M. Medarde and F. Tomé Escribano Tetrahedron Letters , 2001, 42 , 7233.

Para una publicación reciente sobre reacciones altamente enantioselective del Diels-Alder de 1-amino-3-silyloxy-dienes catalizado por el complexex de Cr(III) Salen, vea a V. H. Rawal et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7843. [email ]

Para el daunosamine que se junta a los anthracyclinones, vea a Y. Kita, H. Maeda, F. Tekahashi y S. Fukui, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 , 1993, 2639 y referencias de Perkin citadas en esto.

Arte y ciencia de la síntesis total en el amanecer del Veinte-Primer siglo: K. C. Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger y P. S. Baran Angew Chem. Int. Ed. Engl.,, 2000, 39 , 44 o archivo del pdf de la transferencia directa.

El premio Nobel en la química 2001

Un día, los anthracyclines de la blanco serán alcanzados..........

Mi résumé .

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Anthracycline ADN interacción

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towards a Ring-D deleted anthracycline

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