Se espera que el anillo-D bicáclico obstaculice acercamiento entre los pares de la base de la ADN, de tal modo si el intercalation no fuera posible, gravamen de la actividad anticáncer sería emprendido, ayudando a decidir a si el intercalation era el modo prominant de la acci�n.

La esencia entera detrás de esta síntesis estereoselectivo es la introducci�n del estereoquímica correcto en anillo-Uno. El diene basado D-glucose arriba (hecho en el grupo de Stoodley) adopta la conformaci�n sobre (4) y el dienophile [en mi caso un quinol (5), pero a menudo un derivado del oxirane (6) del quinizarin ] experimenta la reacci�n pericyclic del Diels-Alder, según lo demostrado en azul. Obviamente, el obstáculo esterico del azúcar reduce ataque del superficie inferior. El esquema abajo demuestra el trabajo estándar en el grupo de Stoodley. La reacci�n del Diels-Alder (en acetona fresca) ocurre con el exceso diastereomerico del cerca de 71%; el diastereomer principal (8) se aísla en la producci�n del 74%. (más adelante encendido en la síntesis, se reduce el cycloadduct, tratado con un reactivo de Grignard e hidratado, sigui� por el retiro del auxiliar del azúcar en el anillo-Uno para dar el idarubicinone del aglycone.)

Ahora, modificando el procedimiento antedicho al anologue bicíclico (3), el quinol (5) se hace del naphthazarin (10) según lo demostrado abajo. A prop�sito, la mayoría de los quinols abajo y los anthracyclines son rojos en color y fácilmente piel y la cristalería de la mancha. Precauciones de la toma en la direcci�n. Actúan de hecho como indicadores; rojo en ácido/neutral pH y azul en álcali.

El quinol bicíclico (5) que en sus tautomerises estabilizados de la forma cuando está calentado con el diene según lo demostrado debajo. Quinols del tipo (5) se conoce al tautomerise ("acylwanderung").

Aunque el cycloadduct (12) es formado calentando el quinol (5) con el diene (4) en tolueno, es inestable en esta temperatura en el solvente del tolueno y experimenta una poca descomposici�n a un s�lido rojo (se crea un anillo-Uno aromático). El diene (4) es inestable tambi�n. Sin embargo un exceso diastereomerico del cycloadduct (12) se obtiene de mirar ^{el 1} espectro NMR de H de la mezcla despu�s de varios días. La cristalizaci�n de la mezcla seca del ether-hexanes seco dio el cycloadduct crudo (12) adentro aproximadamente. producci�n del 36% basada sobre el quinol (5). La purificaci�n adicional del compuesto (12) por el chromotography del silicona-gel (eluent ethyl de acetate/hexanes) y la recristalizaci�n (chloroform/hexanes) condujo al isomerisation del vínculo doble a las posiciones 9.10 en el anillo-Uno (v�ase la inserci�n roja). Debe ser observado sin embargo, eso en una escala del mmol, el cycloadduct (12) ha sido puro aislado.

El cycloadduct (12) se puede demostrar como modelos 3D abajo:
[ leyenda : átomo: = carb�n = gris; hidr�geno = azul ; Oxígeno = rojo y silicio = púrpura. ]

Debe ser observado de que durante la reacci�n del cycloaddition, el quinol (5) en �l es formas tautomeric menos estables de la forma al estado de la endo-transicion según lo demostrado abajo (las interacciones orbitales secundarias se demuestran con una línea p�rpura punteada) y el traslapo orbital molecular m�s favorable usando el HOMO el diene y LUMO del dienophile, que están la más cercanos de la energía para la reacci�n m�s rápida usando las reglas de Woodward-Hoffmann:

Esto los diagramas del nivel de energía y las formas de los orbitarios mol�culares para el diene y dienophile se puede ver aquí.

Para una animaci�n orbital mol�cular de la reacci�n simple del Diels-Alder, hacer aquí.

* El isomerisation del vínculo doble en deuteriochloroform se sabe para ocurrir lentamente.

La hidr�lisis el cycloadduct de (12) y su regioisomer ocurre fácilmente con el cloroformo con un rastro de concentrado. HCl para dar la cetona (13).

El ataque de Grignard de la cetona (13), en la posici�n C-9, con 30 equivalentes del cloruro del ethynylmagnesium en THF en -5 ^o C produjo un carbinol del ethynyl, con estereoquímica correcto. Debe ser observado que ocurre algún epimerisation en la ensambladura del anillo; esto no es un problema como la oxidaci�n del tetra-acetato del plomo quita estos átomos del hidr�geno, para dar el compuesto aromático rojo (15). Otros m�todos de crear el moiety del a-hydroxyketone en la posici�n C-9, e.g. con el cianuro trimethylsilyl (TMSCN) fueron examinados con un dihydroxytrione modelo.

Finalmente, la oxidaci�n ácida del mercurio (ii) (en etanol caliente) del compuesto (15) produjo el anthracycline (16). Observe que la pieza del aglycone de esta mol�cula tiene el marco correcto para un anthracycline; es necesario ahora quitar el az�car del D-glucose y unir daunosamine vía m�todos estándares, para dar el compuesto de la blanco (3).

La relaci�n entre el cycloadduct y �l es regioisomer, la formaci�n del epimer de C-10a y los epimers del ethynylcarbinol C-10a se ilustran aquí.

Hacer clic para ver los detalles experimentales completos o transferencia directa . La enumeraci�n de los compuestos es diferente que a los esquemas arriba para la claridad!

En resumen están los dos esquemas para que usted compare; el primer es síntesis de Stoodley de (+)-4-demethoxydaunomycinone (R=H) [la s�ntesis de (+)-daunomycinone (R=OMe) sigue como el patr�n similar considera a R.C. Gupta, C.M. Raynor, A.M.Z. Slawin, D.J. Williams y R.J. Stoodley, J. Chem. Soc., Trans. 1, 1988, 1773] ao de Perkin el segundo es s�ntesis de Miller del anillo-D (bicíclico) modificado [anílogo de (+)-4-demethoxydaunomycin].

Y síntesis de Miller:

Aunque no están mencionados aquí, los esfuerzos están en marcha crear (con un grupo adicional del oxhidrilo) el anthracycline modificado anillo-Uno (2); Dr Fernando Tom� Escribano (ahora en en el departamento de la química orgínica, de universidad de Salamanca, de Espa�a frena@gugu.usal.es) comenz� este trabajo y yo continu� una etapa más lejos. Para visi�n el procedimiento completo detalladamente (con los modelos 3D), Hacer clic! El grupo del oxhidrilo podría ser unido tratando el cycloadduct del Diels-Aliso con el dimethyldioxirane, para producir una cetona hídroxy, que podría ser ethynylated. Cuando trabaj� en este proyecto, el estereoquímica precisamente no había sido establecido.

Más de mi procurar implicado trabajo de la tesis sintetice los anthracyclines truncados y una cierta nueva metodología como alternativa al ethynylation para preparar a - sustituto del hídroxycetone. La naturaleza esteoquímico del reacci�n Diels-Alder se puede descargar en el formato del CIERRE RELAMPAGO, (a)(117 KB) que contiene a * wps archive (637 KB) (trabajos) o (b)(448 KB) , que contiene el rtf y * los wps files (MS Word okay). Estos archivos han sido explorados por Norton Contra-Anti-Virus y ninguna amenaza detectada! Lectura feliz.

Parte de la síntesis, animada: Permita que varios momentos descarguen!